骨科植入物的材料以金屬為主，包括不銹鋼、鈷及其合金、鈦及其合金等。其中，鈦合金因其突出的生物相容性、高強(qiáng)度、耐腐蝕和低密度等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中廣泛應(yīng)用[1，2]。近年來，眾多學(xué)者對鈦合金的加工制造方法、表面改性、孔徑和孔隙率等多個(gè)方面進(jìn)行了深入研究，旨在解決鈦合金在臨床應(yīng)用中所面臨的彈性模量高、表面惰性及金屬離子釋放等問題。這些研究不僅有助于提升鈦合金的生物學(xué)應(yīng)用效果，還能增強(qiáng)體內(nèi)骨整合性能、抗菌性能及安全性能等。本文針對鈦合金的表面修飾與改性、結(jié)構(gòu)特性以及不同類型的鈦合金做了簡要綜述，以期深入了解鈦合金在生物應(yīng)用中的現(xiàn)狀、優(yōu)缺點(diǎn)及其研究進(jìn)展與未來發(fā)展方向。
1、骨的結(jié)構(gòu)和鈦合金優(yōu)缺點(diǎn)
骨在宏觀、微觀和納米級上具有分層結(jié)構(gòu)，包含有機(jī)和無機(jī)礦物質(zhì)。根據(jù)結(jié)構(gòu)和密度，可分為小梁骨和皮質(zhì)骨。小梁骨是由多孔網(wǎng)絡(luò)組成，孔隙率為50%~90%，彈性模量為0.02~2GPa，而皮質(zhì)骨是實(shí)心的，孔隙率為3%~5%，彈性模量為3~30GPa[3]。
由于施加壓力的不同，骨骼是不斷變化的，因此植入物和骨骼之間的任何模量不匹配都可能導(dǎo)致與Wolff定律相關(guān)的骨吸收。理想的骨科植入物在恢復(fù)骨骼物理機(jī)能的同時(shí)，還應(yīng)促進(jìn)受損區(qū)域的骨再生。通常而言，它們應(yīng)接近天然骨骼，同時(shí)受下述基本屬性支配：（1）生物相容性；（2）匹配的機(jī)械屬性；（3）高度多孔的結(jié)構(gòu)[4]。此外，抗菌性能也很重要。
在骨科領(lǐng)域，鈦合金植入物的應(yīng)用范圍廣泛，涵蓋了用于治療各種類型關(guān)節(jié)炎的髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)假體置換，確保退化及不穩(wěn)定椎段穩(wěn)固的脊柱融合器械，以及多種骨折固定裝置，如金屬板、螺釘及髓內(nèi)釘[5~7]。隨著置入手術(shù)數(shù)量的持續(xù)增加，患者面臨著細(xì)菌感染、骨結(jié)合不良及無菌性炎癥等諸多風(fēng)險(xiǎn)。盡管鈦合金以其卓越的生物相容性和耐腐蝕性著稱，但其潛在不足亦不可忽視：首先，未經(jīng)處理的鈦合金植入物存在生物惰性表面，影響其與生物體的相互作用；其次，鈦合金本身不具備抗菌性能；再次，盡管其具有良好的生物相容性，但一旦表面的氧化膜遭受破壞，可能會有有害金屬離子釋放入血液循環(huán)，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重的健康問題[8]。
2、鈦合金的表面修飾與改性
骨-種植體界面處的早期骨愈合不良被認(rèn)為是術(shù)后失敗的主要原因之一。近年來，表面改性技術(shù)的發(fā)展為解決上述問題提供了新的思路。研究人員在鈦合金表面添加某些物質(zhì)，以達(dá)到抗感染、成骨、耐磨、耐腐蝕和抗氧化的效果。
化學(xué)表面改性技術(shù)包括陽極氧化、微弧氧化、電泳沉積、化學(xué)氣相沉積、堿加熱和原子層沉積等[9]。
通過形成化學(xué)鍵，以連接具有強(qiáng)結(jié)合力的新物質(zhì)。此外，化學(xué)表面改性技術(shù)已被形狀復(fù)雜的植入物所適配，在3D打印鈦合金的改性中具有很大的應(yīng)用前景。與化學(xué)方法不同，物理表面改性技術(shù)不會改變材料的化學(xué)性質(zhì)，而是依靠激光、高能粒子、超聲波等技術(shù)修飾鈦合金的表面外觀和微觀形貌[10]。
傳統(tǒng)的噴砂技術(shù)增加了鈦合金表面粗糙度，提高了植入物的早期穩(wěn)定性。激光是一種相對較新的技術(shù)，在納米、微米水平上改變材料的結(jié)構(gòu)。Brane?mark等[11]使用激光技術(shù)對植入物進(jìn)行了特定部位的表面修飾，然后將其置入兔脛骨和股骨，結(jié)果表明，該技術(shù)改善了骨-植入物界面的錨定性。Gittens等[12]開發(fā)了一種表面改性方法，在鈦板上產(chǎn)生納米級特征，導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化增強(qiáng)。使用含骨形態(tài)發(fā)生蛋白或萬古霉素的多層明膠和殼聚糖涂覆多孔鈦結(jié)構(gòu)，對浮游和粘附細(xì)菌表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗菌活性[13]。
此外，摻雜在3D打印多孔鈦上的磷酸鈣涂層增強(qiáng)了早期骨整合，縮短了愈合時(shí)間[14]。一個(gè)研究小組開發(fā)了一種化學(xué)試劑鈍化修飾，可以選擇性促進(jìn)蛋白質(zhì)吸附，從而增強(qiáng)成骨細(xì)胞在鈦表面上粘附，這種修飾不涉及形成生物活性層，而是改變表面條件，以有利于生物固定，并縮短鈦植入物周圍的骨生長時(shí)間[15]。
在各種表面涂層中，等離子體噴涂羥基磷灰石（hydroxyapatite,HA）因操作方便、價(jià)格低廉等優(yōu)勢應(yīng)用最廣[16]。此外，微弧氧化、水熱處理、電泳沉積等技術(shù)可于多孔鈦表面成功形成HA涂層。有研究比較了等離子噴涂HA涂層與電化學(xué)沉積HA涂層，結(jié)果顯示后者的表面粗糙度和濕潤性更高[17]。
生物相容性可以通過涂覆陶瓷和其他堿金屬氧化物來改善。Urbanski等[18]在Ti6Al4V上涂覆二氧化鈦和二氧化硅涂層后置入大鼠股骨內(nèi)，發(fā)現(xiàn)該材料的炎癥反應(yīng)輕微。一種新的方法是用農(nóng)業(yè)廢棄物如稻殼灰、甘蔗葉灰、花生和玉米殼等涂覆鈦合金，因?yàn)檫@些材料含有大量的二氧化硅和其他相關(guān)的納米顆粒或微顆粒的氧化物。這種方法已經(jīng)被用于生物玻璃和陶瓷，其中稻殼被用來代替二氧化硅作為生物玻璃的涂層[19]。
3、鈦合金的結(jié)構(gòu)特性
粗糙的材料表面能吸引更多的炎癥細(xì)胞粘附，如巨噬細(xì)胞，被稱為“嗜粗糙”現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，材料的平均粗糙度為0.51~1.36μm，能夠促進(jìn)粘附的巨噬細(xì)胞極化為M2表型[20]。Olivares-Navarrete等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與表面平滑的Ti6Al4V相比，粗糙表面的Ti6Al4V改善了局部炎癥環(huán)境，在其表面上生長的細(xì)胞可降低促炎性白細(xì)胞介素水平。因此特定表面粗糙度的鈦合金，不僅有利于巨噬細(xì)胞對早期炎癥的調(diào)節(jié)，而且有利于后期的骨整合。
除了粗糙度，鈦合金表面的其他物理性質(zhì)也和骨長入相關(guān)，例如潤濕性、zeta電位和表面能等。材料的理化性質(zhì)和形態(tài)決定了它們的潤濕性，從而影響各種生物分子的吸附和細(xì)胞的附著[22]。表面潤濕性是影響骨結(jié)合速率的另一個(gè)特性。親水表面通過減少細(xì)菌與表面之間的范德華引力來減少細(xì)菌粘附，可以預(yù)防植入物周圍感染并加速早期骨整合[23]。
金屬材料的高彈性模量使得機(jī)械負(fù)荷向骨骼的傳遞不足，并會導(dǎo)致應(yīng)力遮擋和骨量損失。傳統(tǒng)的鈦合金植入物是通過同位素模具鑄造或機(jī)械加工、多點(diǎn)成型和數(shù)控加工等減材技術(shù)制造的。因此，它們很難模擬真實(shí)骨組織中皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)。多孔鈦材料，不僅可以降低彈性模量，還能模擬骨組織空間結(jié)構(gòu)。方法是通過孔隙內(nèi)的骨長入，以改善植入物與宿主的骨錨定。通過燒結(jié)、3D打印等技術(shù)獲得的多孔鈦合金具有相互連接的孔隙，并且能夠通過調(diào)節(jié)參數(shù)以獲得所需的孔徑和孔隙率。
與傳統(tǒng)的鈦合金制造方法相比，3D打印技術(shù)有兩個(gè)優(yōu)勢：在微觀結(jié)構(gòu)方面，通過預(yù)先設(shè)計(jì)的孔隙，精確控制植入物的彈性模量，使其與天然骨相匹配，有效降低應(yīng)力遮擋，減少假體周圍無菌性松動(dòng)的發(fā)生率；在宏觀結(jié)構(gòu)方面，通過計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像準(zhǔn)確匹配復(fù)雜的骨缺損，從而實(shí)現(xiàn)種植體的力學(xué)性能和形狀與天然骨組織的雙重適應(yīng)[24，25]。
新型燒結(jié)技術(shù)制造的多孔鈦合金具有與松質(zhì)骨相似的無序空間結(jié)構(gòu)和彈性模量，與成骨細(xì)胞共同培養(yǎng)7d后，觀察到細(xì)胞在75%孔隙率的燒結(jié)鈦多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)具有良好的粘附和增殖，在體內(nèi)試驗(yàn)中，75%孔隙率的燒結(jié)仿生骨小梁多孔鈦合金的骨整合表現(xiàn)優(yōu)于3D打印多孔鈦合金[26，27]。
多孔鈦合金的結(jié)構(gòu)特征，包括形狀、孔徑、孔隙率、空間分布、表面積、表面形貌等，對骨-植入物界面的生物學(xué)結(jié)果存在顯著影響[28]。除了直接控制機(jī)械性能外，孔隙的互相連通，促進(jìn)了骨祖細(xì)胞或成核位點(diǎn)的遷移和增殖，實(shí)現(xiàn)了營養(yǎng)和氧氣轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)了血管網(wǎng)絡(luò)浸潤和血管生成。
明確鈦合金的最佳微觀結(jié)構(gòu)，即孔徑、孔隙率和孔徑形狀，是十分重要的。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用選擇性激光熔融技術(shù)制造的孔徑為632μm多孔鈦，比孔徑為309μm和956μm的多孔鈦具有更好的骨長入，而且圓柱形孔徑的成骨能力優(yōu)于金剛石孔[4]。
Ran等[29]發(fā)現(xiàn)，與孔徑為607μm和401μm的鈦合金相比，801μm孔徑的植入物初始穩(wěn)定性更優(yōu)異。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，小孔（<400μm）會阻礙細(xì)胞的進(jìn)入以及營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的運(yùn)輸，阻礙血管形成，進(jìn)而影響成骨；而大孔（>900μm）同樣會造成骨長入不足，這可能與生物力學(xué)刺激，即骨與植入物之間的接觸減少有關(guān)[30,31]。75%~85%孔隙率的鈦合金可改善骨整合。
4、不同類型的鈦合金
在不同類型的鈦合金中，Ti6Al4V因其高強(qiáng)度、抗疲勞性和耐腐蝕性占據(jù)主導(dǎo)地位，但Ti6Al4V釋放的Al和V離子，可能引發(fā)細(xì)胞毒性[32]。目前的研究認(rèn)為具有最佳生物相容性的元素是Ti、Nb、Mo、Sn、Fe、Zr和Ta[33]。因此，具有與Ti6Al4V相當(dāng)強(qiáng)度和低彈性模量的其他鈦合金，如Ti-15Ta-10.5Zr、Ti-13Nb-13Zr和Ti-25Nb，可能成為Ti6Al4V的替代品。此外，具有獨(dú)特性能的鈦合金也引起了諸多學(xué)者的極大關(guān)注，包括具有超彈性和形狀記憶的鎳鈦，以及在增材制造期間添加銅或銀以生產(chǎn)抗菌Ti6Al4V
的復(fù)合材料等[34]。
目前，新開發(fā)鈦合金的挑戰(zhàn)在于如何通過增材制造技術(shù)將其獨(dú)特性質(zhì)轉(zhuǎn)化為晶格形式。另一方面，需要進(jìn)一步對這些材料進(jìn)行體外、體內(nèi)和長期的臨床研究，以滿足生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用要求。
5、總結(jié)和展望
自1960年代以來，鈦合金一直被用作置入材料[35]。此后，學(xué)者們一直在研究改變合金成分和表面特性，以開發(fā)一種具有最佳機(jī)械和化學(xué)性能組合的材料。不同的現(xiàn)代化加工工藝，以及適宜的表面涂層和修改，以實(shí)現(xiàn)鈦植入物所需的性能。需要更多的資源和研究來開發(fā)一種堅(jiān)韌、生物相容、耐腐蝕和耐磨的鈦合金。
通過了解鈦合金的各種特性，針對鈦合金高彈性模量、表面惰性等問題，提出了不同的解決方法，表面改性和表面修飾是鈦合金常用的增加表面活性的方法。多孔鈦合金的制作既解決了高彈性模量的問題，又增加了骨整合生物學(xué)表現(xiàn)。不過在各種多孔鈦合金的制作工藝中，有許多問題仍需探討和解決。多孔結(jié)構(gòu)的功能化涂層的應(yīng)用和骨小梁仿生結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，為鈦合金生物應(yīng)用的進(jìn)展提供了更好的選擇。未來希望在改善鈦合金機(jī)械結(jié)構(gòu)等性能的同時(shí)，不斷提高鈦合金表面生物學(xué)功能涂層的應(yīng)用，在增加局部骨長入、骨整合、抑菌和抗感染等多個(gè)方面取得新的進(jìn)展和發(fā)現(xiàn)。
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（注：原文標(biāo)題：鈦合金材料在骨科應(yīng)用的研究進(jìn)展）
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